Вирусы могут не только убивать, но и исцелять. Их уже применяют для лечения некоторых видов онкологических заболеваний. О чудесах вирусной терапии «Коту» рассказал Валерий Грдзелишвили.
НЕЭТИЧНЫЕ ЭКСПЕРИМЕНТЫ
Тот факт, что вирусы могут помогать в лечении рака, был описан в 1904 году (Dock G. The influence of complicating diseases upon leukemia. Am J Med Sci. 1904; 127: 563−592), когда о существовании человеческих вирусов ещё не знали. Но врачи замечали, что в некоторых редких случаях лейкемия или лимфома исчезали, если больные заболевали гриппом. А в 1950−70-е годы уже проводились эксперименты на людях — их свернули из-за неэтичности: вирусы были опасные, а концентрации большими.
РОДОМ ИЗ ЛАБОРАТОРИИ
Новый этап исследований начался в 1990-е годы, когда вирусы научились модифицировать. Например, мы можем создать вирус, который будет слабо проявлять себя в нормальных клетках, но свирепствовать в опухоли. Сейчас разнообразные вирусы находятся на разных стадиях клинических испытаний, то есть уже проверяются на людях.
«А МНЕ ГЕРПЕС ПРОПИСАЛИ!»
В 2015 году препарат на основе вируса герпеса был одобрен в качестве лекарственного средства в США. Онколог может прописать его против меланомы.
НАШ ВИРУС
Наша лаборатория занимается безопасными модификациями вируса везикулярного стоматита для лечения рака поджелудочной железы. Это один из самых хорошо изученных РНК-вирусов. Он похож на вирус бешенства, но никаких серьёзных проблем не вызывает. Сейчас лекарства, созданные на его основе, проходят клинические испытания против рака печени и некоторых других видов рака.
КАК НАСТОРОЖИТЬ КЛЕТКУ
Здоровые клетки организма очень хорошо распознают вирусы, даже когда иммунная система ослаблена. Если заразить голых мышей (колонии мышей без иммунитета) огромным количеством нашего вируса, ни одна из них не умрёт — справятся на уровне клеточного иммунитета. Клетка умеет распознавать самые разные биохимические нарушения. Например, её может насторожить обилие необычной двухцепочечной РНК, обычно появляющейся в клетках во время репликации РНК-вирусов. Или ненормально большое количество ДНК в цитоплазме во время репликации ДНК-вирусов, ведь в норме геном клетки находится в ядре.
ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ РАБА
Если клетка обнаруживает в себе подобные биохимические странности, то включается «интерфероновый ответ первого типа»: клетка начинает интенсивно выбрасывать интерферон. Самой заражённой клетке это уже не поможет: она в рабстве у вируса, но, прежде чем умереть, она предупредит множество соседей. Когда другие клетки чувствуют интерферон, они делают две вещи. Во-первых, приостанавливают трансляцию, то есть перестают делать белки на основе текста, записанного в РНК. Это очень умно, поскольку вирусы сами не могут делать белки — им нужны клеточные рибосомы. А во-вторых, ускоряют уничтожение лишней РНК, включая вирусную. Благодаря этому подавляющее большинство вирусов мы просто не замечаем, у нас даже антитела к ним не вырабатываются.
МЕХАНИЗМ ЧУДА
Но у раковых клеток такой защиты нет или она ослаблена. Раковые клетки потому и стали такими, что отключили всё, что тормозит их размножение. Если бы они не отключили интерфероновый ответ, то всякий раз, когда в организм попадает вирус, опухоль должна была бы прекращать расти, а она этого не хочет и не умеет. Поэтому заражённая вирусом раковая клетка умрёт со значительно большей вероятностью, чем нормальная.
Некоторые виды рака, кстати, не до конца отключили интерфероновый ответ, поэтому против них работает интерфероновая терапия. А против остальных могут сработать вирусы.
Для вирусов раковые клетки удобны ещё и тем, что имеют более высокий метаболизм и вирусам выгоднее там находиться: больше нужных веществ для размножения. К тому же многие вирусы не могут размножаться в неразмножающихся клетках. А раковые клетки всё время делятся.
ТРУДНО ПОПАСТЬ В ОКНО
Лекарство должно быть и эффективным, и безопасным. Мы ослабляем вирус, чтобы не навредить человеку, но, ослабляя, мы делаем его менее опасным и для рака. Это называется широкое «терапевтическое окно» — нужно добиться одновременно высокой безопасности и высокой эффективности. Пройти клинические испытания, «попасть в окно» очень трудно. Наш коллега, клинический врач, должен был прекратить одну из серий испытаний вируса, когда погиб пациент, на котором вирус сработал «слишком хорошо». Он умер от синдрома распада опухоли: под действием вируса произошёл распад миллиарда клеток, и пациент впал в шок.
В ОНКОЛОГИИ НЕВОЗМОЖЕН ЧИСТЫЙ ЭКСПЕРИМЕНТ
При тестировании, скажем, вакцин, одна группа испытуемых получает препарат, а другие плацебо. И сразу понятен результат: в одной группе все имеют иммунитет, в другой — нет. А в онкологии неэтично давать умирающему больному пустышку, поэтому ему назначают и другую терапию, а как они сочетаются и что сработало, неясно. И чаще всего лекарство испытывается на последней стадии болезни, когда пациента спасти, скорее всего, невозможно. Тем более максимально безопасным средством. Поэтому непонятно, насколько эффективно было бы это средство на более ранней стадии.
СВИНКА — ПОБЕДИТЕЛЬНИЦА РАКА
В терминальных случаях, наверное, можно иногда пробовать и радикальные средства. В 70-е годы в Японии был описан случай (Asada T. Treatment of human cancer with mumps virus. Cancer. 1974; 34: 1907−1928), когда пациентам в терминальной стадии ввели огромное количество агрессивного вируса свинки — и он сработал: около половины пациентов полностью излечились. Но когда остаётся надежда на другие методы, эти, конечно, неприемлемы по этическим соображениям.
НЕТ ТАКОЙ БОЛЕЗНИ — РАК
Есть тысячи заболеваний, объединённых словом «рак». Мы, например, изучаем рак поджелудочной железы, у нас 15 клеточных культур, взятых от 15 больных. Все эти клетки можно разделить на четыре типа, которые вообще друг на друга не похожи, даже внешне. Поэтому не может быть одного средства от рака.
СНАЧАЛА ПРОВЕРИМ НА ГОЛОЙ МЫШИ
Метод PDX (patient derived xenograft) позволяет лечить именно тот рак, который есть у этого конкретного пациента. Вначале у него берут биопсию — кусок опухоли. Заражают ею голую мышь. И уже на мышах проверяют разные методы.
КАК ЛЕЧИТЬ РАК
Сейчас мы изучаем взаимодействие нашего вируса с разными видами химиотерапии. Есть лекарства, которые блокируют действие вируса. Но есть и такие, которые активизируют его, и вместе они очень хорошо работают.
Иногда вирусы бывают очень хороши в сочетании с иммунотерапией: они заставляют организм выбрасывать много веществ, которые иммунная система воспринимает как маркеры опасности, и опухоль становится видна для иммунитета. В некоторых случаях вирусная терапия и сама по себе может быть спасением. Но наилучшие результаты в будущем даст индивидуальная терапия, когда изучение раковой опухоли конкретного пациента позволит выбрать из иммунной, генной, вирусной, химио-, радиотерапий и их сочетаний лечение, которое подходит именно ему.
Фото: CI Photos / Shutterstock.com
Опубликовано в журнале «Кот Шрёдингера» № 43 2020 г.