Регенерировать будете?

Червяк планария может отрастить себе половину тела, более близкие к нам ящерицы — новый хвост, а чем человек хуже? Что, если попытаться помочь нашему организму запустить механизмы регенерации? Об этом «Кот Шрёдингера» побеседовал с Анастасией Ефименко, учёным и врачом, которая хочет помочь человеческому организму самому чинить поломки. А ещё — как молодая мать двоих детей сумела возглавить лабораторию репарации и регенерации тканей Института регенеративной медицины МНОЦ МГУ и победить в конкурсе L’Oreal — UNESCO «Для женщин в науке».

Среди учёных и врачей особенно часто встречаются счастливчики, которые с детства знали, кем хотят стать. Анастасия Ефименко как раз из таких: её с детства очаровало устройство человеческого тела, поэтому с выбором профессии мучиться не пришлось. И после школы она не задумываясь поступила на врача в МГУ. Сейчас Анастасия возглавляет исследовательскую лабораторию в Институте регенеративной медицины Медицинского центра МГУ. Если бы она была волшебницей, то искала бы заклинание, которое поможет вырастить, например, новое лёгкое. Но Анастасия врач, поэтому она спасает лёгкие другим способом — стирая с них рубцы, оставленные болезнью. Для этого она вникает в тонкости взаимодействия клеток: судьба одних там всегда зависит от работы других.

ЧЕЛОВЕК РЕГЕНЕРИРУЮЩИЙ

Люди явно не чемпионы по регенерации: ящерица может отрастить себе хвост, а мы, кажется, такими способностями не обладаем.
Наше тело, в принципе, способно восстанавливать утерянные или поврёжденные ткани и органы. Но до сих пор это нечасто использовали в медицине. В основном мы лечим либо хирургически — удаляя всё больное, — либо препаратами, убивая больные клетки, бактерии, вмешиваясь в уже установившиеся отношения между органами и их системами. Регенеративная медицина — это принципиально другая история: мы ищем способы восстанавливать здоровую, функциональную ткань, делать так, чтобы место утраченных клеток занимали новые. Человеческий организм на это способен, но ему нужно помогать.

Наверное, всё дело в стволовых клетках — они ведь могут превращаться в любые другие?
Ещё недавно учёные бы с вами согласились. Очень долго считалось, что единица регенерации — та самая стволовая клетка. Но этот подход устарел. Сейчас мы называем единицей регенерации не отдельные стволовые клетки, а стволовые клетки в составе специальной ниши. Ниша — это такой интерфейс, который управляет стволовой клеткой и распоряжается её судьбой. Ниша может заставить стволовую клетку превратиться в любую специализированную: костную или жировую, нейрон или эритроцит. Управляя клетками ниши, можно управлять стволовыми клетками, а значит, и регенерацией.

---

Кому подчиняется стволовая клетка?

Поведением стволовой клетки руководит ниша — группа клеток, иногда буквально окружающая стволовую. Клетки ниши синтезируют молекулы, которые влияют на метаболизм стволовой клетки: тормозят или, наоборот, запускают её метаморфозы и управляют тем, какой именно клеткой она станет. В яичке, например, всю жизнь идёт процесс превращения стволовых клеток в сперматозоиды, и контролируют это действо стромальные клетки ниши, окружающие стволовые. В волосяной луковице, кишечнике, костном мозге клетки ниши тоже берут стволовую клетку в кольцо. Но так происходит не везде, поэтому говорят, что ниша — это не столько физическое окружение стволовой клетки, сколько интерфейс, который управляет ею. Если орган травмирован или затронут болезнью, клетки ниши запускают в стволовой клетке изменения, которые приводят либо к появлению новых функциональных клеток взамен утраченных, либо к образованию рубца из соединительной ткани.

---

Когда вы говорите о регенерации, вы имеете в виду органы — например, печень или лёгкое, — которые вырастают на месте больных?
Новые органы, выращенные из живых клеток, — это целое направление регенеративной медицины, оно называется тканевой инженерией. Наверное, когда-нибудь это станет возможным — уже сейчас на 3D-принтерах пытаются собирать органы из отдельных клеток. Но прежде чем создать целый орган, нужно понять механизмы, управляющие регенерацией. Это и есть моя работа.

Сейчас я занимаюсь в основном мезенхимными стромальными клетками, МСК, — это важная часть ниши: они вырабатывают массу веществ, которые контролируют поведение стволовой клетки. Эту их способность очень удобно использовать: можно вырастить популяцию МСК в лаборатории, собрать вещества, которые они вырабатывают, и доставить их к повреждённому органу.

А можно поступить по-другому — например, нанести такие вещества на каркас и высадить потом на него живые клетки. Это уже ближе к тем самым искусственно выращенным органам, которыми все интересуются. Недавно мы с коллегами доказали, что часть веществ, выделяемых МСК, формируя внеклеточный матрикс, влияет на судьбу стволовых клеток — приводит их в состояние боеготовности, так что те легко откликаются на внешние сигналы и быстро дифференцируются, то есть превращаются в специализированные клетки нужного типа. Мы позвали на помощь химиков и сейчас вместе с ними делаем новый материал на основе матрикса мезенхимальных клеток. На таком материале популяция стволовых клеток будет быстро двигаться в нужном направлении.

Внеклеточный матрикс — субстанция, в которую погружены клетки организма. Он состоит в основном из коллагена и других белков, а также гиалуроновой кислоты. Внеклеточный матрикс составляет основу соединительной ткани, обеспечивает механическую поддержку клеток и транспорт химических веществ, объединяя разрозненные клетки в одно целое — организм.

С КЕМ ПОВЕДЁШЬСЯ…

Выходит, всё зависит не от самих стволовых клеток, а от того, где они живут и с какими клетками «общаются»?
Да, одна клетка в поле не воин, всё определяется окружением. Для нас, врачей, это очень удобно: чтобы подстегнуть регенерацию, вовсе не обязательно где-то находить и вводить пациенту много стволовых клеток. Если всё дело в окружении и химических сигналах, которыми обмениваются клетки, то можно выращивать клетки в лаборатории, а людей лечить этими самыми химическими сигналами.

Очень похоже на то, как сейчас делают обычные лекарства: их синтезируют генно-модифицированные дрожжи.
Да, именно так! Только вместо дрожжей у нас лекарства производят живые клетки человека, причём именно те, которые в норме участвуют в обновлении и восстановлении тканей. Этот подход выгоден ещё и тем, что можно собрать вещества, выработанные клетками здоровых молодых людей. А лечить мы будем людей в возрасте, у которых собственные стволовые клетки и клетки ниши работают уже не так хорошо.

Разве стволовые клетки портятся с возрастом? Кажется, они не стареют и не болеют. Или это неправда?
Это ещё одна устаревшая концепция. На самом деле возраст и хронические заболевания, особенно связанные с хроническим воспалением, влияют и на стволовые клетки, и на клетки ниши. По-другому и быть не может: ведь ниша обязана реагировать на сигналы организма, чтобы вовремя чинить сломанное. Но это не значит, что стволовые клетки нужно «беречь смолоду». Я даже не возьмусь назвать главные факторы риска — хотя бы потому, что в числе этих факторов есть само время. От него не убежишь, мы стареем. Дело в другом: планируя лечение, мы должны учитывать состояние клеток пациента — возраст, хронические заболевания. И если есть возможность лечить пожилого человека веществами, взятыми из клеток молодых доноров, это можно и нужно делать.

А в чём проявляется старение ниши и чем оно опасно?
Я приведу пример, особенно актуальный в этом злополучном году. У переболевших ковидом часто развивается фиброз лёгких: организм слишком активно старался залечить повреждённые лёгкие и оставил на них рубцы. Современными методами фиброз не лечится, нужна трансплантация органов. Часто именно фиброз, а не спровоцировавшее его заболевание, приводит к смерти.

Фиброз, то есть образование рубца, — один из двух вариантов заживления. Второй вариант, гораздо более привлекательный, — это восстановление функциональной ткани. Интересно вот что: каждый раз, сталкиваясь с повреждением, организм делает выбор в пользу одного из этих вариантов — рубец или регенерация. И чем старше стволовые клетки и их ниши, тем больше вероятность, что вместо здоровой функциональной ткани образуется рубец.

Но есть и хорошие новости: совсем недавно мы нашли способ направлять заживление по другому пути — и даже обращать фиброз вспять. Пока это не готовое лекарство, а только научные результаты, но они очень обнадёживают. В том числе потому, что в этом случае не нужны собственные клетки пациента, которые могут быть старыми и склонными к запуску образования рубцов.

Похоже на волшебство. Ткани ведь не превращаются друг в друга — сколько спортом ни занимайся, жировая ткань не станет мышечной. А вы, получается, нашли способ прямо в организме превращать ткань рубца во что-то другое?
Давайте начнём с того, что представляет собой рубец. Он состоит из соединительной ткани, которую образуют преимущественно клетки миофибробласты. Они выделяют особое вещество — матрикс, который, как цемент, скрепляет повреждённые части.

Миофибробласты образуются из клеток-предшественников, которыми управляет в основном их собственная генетическая программа. Когда она запускается, с ДНК клетки считываются молекулы РНК, на основе которых клетка производит белки. Какие белки, такая и судьба у клетки. Но у соседок есть способ вмешаться в этот процесс. Это можно представить как интервенцию на территорию соседнего государства. Клетка-интервент вырабатывает молекулы микроРНК и упаковывает их в специальные шарики-везикулы, способные проходить через мембрану. Везикулы выносят микроРНК из клетки-интервента и проникают внутрь другой клетки. Там завоеватели наводят свои порядки: связываются с другими молекулами РНК и не дают им выполнить работу — строить белки.

Срезы лёгочной ткани мышей, которым моделировали фиброз лёгких с помощью введения блеомицина. Гистохимическая окраска по Массону

Это очень серьёзное вмешательство, которое может полностью изменить судьбу клетки и даже отменить её превращение, например, в миофибробласт. Наша работа заключалась в том, чтобы подобрать правильный набор микроРНК, получить их от мезенхимальных клеток и воздействовать этими молекулами на миофибробласты и их клетки-предшественники. И это сработало — вначале в пробирке, а потом и на животных. Я очень надеюсь, что в конце концов мы найдём способ обращать фиброз у людей вспять. Наука и теория — это, конечно, интересно, но моя главная мечта — лечить людей.

---

Клетки управляют клетками

Информация о том, как устроены белки — строительный материал и важнейшие молекулярные машины любой клетки, — записана в длинных и компактно упакованных молекулах ДНК. Фрагменты ДНК переписываются на молекулы РНК, которые клетка использует как инструкцию для сборки белков. Но большая часть ДНК не имеет отношения к белкам — такие фрагменты называются некодирующими. Многие из них тоже переписываются на РНК. Некодирующие РНК выполняют в клетке множество важных функций и могут проникать в соседние клетки. Некодирующие РНК способны влиять на развитие стволовых клеток. Заключённые в пузырьки-везикулы, они проходят через мембрану родительской клетки и попадают в другие. Там они могут связываться с кодирующими РНК и мешать им строить белки.

---

ВРАЧ, УЧЁНЫЙ, МАТЬ

То есть вы в первую очередь врач, а потом уже учёный?
Я сначала защитила диссертацию, потом уже пошла в ординатуру, но всё-таки я медик. Есть учёные, которые занимаются исключительно фундаментальными исследованиями, мне же важно знать, что моя работа ведёт к созданию препарата, что она принесёт пользу людям. При этом моя научная биография началась совсем не с медицины: первое исследование, которое я провела ещё в школе, было связано со статистической обработкой генетических данных. И первые яркие впечатления тоже были связаны с наукой: мне в школе повезло выиграть поездку на вручение Нобелевской премии. В тот год премию по физике вручали Жоресу Алфёрову. Встретиться с великими учёными — это и для взрослого человека большое событие, а для школьницы тем более.

Когда вы учились в школе, там почти не занимались исследовательской работой. Сейчас это обязательная часть школьной программы. Вас это радует?
Это, конечно, хорошо, но у меня есть некоторые опасения. Исследования в школе часто похожи на науку только внешне. Школьные конференции превращаются в спектакль… А детей нужно не только баловать впечатлениями, хотя это важно. Нужно учить их рутинной работе исследователя — только так можно привить интерес к науке.

Своих детей вам уже, наверное, удалось заинтересовать?
Мои сыновья для этого, пожалуй, маловаты: пять и двенадцать лет, для настоящей науки слишком рано. Но им нравятся эксперименты! Наука — это вообще очень полезное занятие. Постоянная умственная работа продлевает жизнь, это подтверждено исследованиями. Кроме того, научная карьера формирует замечательный круг общения. Учёные — люди увлечённые, мотивированные и творческие. Это хорошая среда.

И очень конкурентная.
Да, к сожалению, это так. Карьера в науке зависит от того, как часто вы публикуетесь, насколько своевременно проходите определённые вехи, а ещё от того, сколько вы успеете сделать в статусе «молодого учёного». Молодые — это, по определению наших грантодающих организаций, учёные до 35 лет. Им дают финансирование и поощряют к участию в конкурсах, которые играют роль карьерного лифта. Я сама возглавила лабораторию по итогам такого конкурса для молодых учёных: два года назад я и ещё десять коллег получили по собственной лаборатории в МГУ. Без конкурсов подобные вещи почти недостижимы.

У такой системы много недостатков. Один из самых серьёзных — её герметичность: если уйдёшь из науки, вернуться будет очень сложно. А уходить приходится по разным причинам — медицинским, личным, семейным. Самая статистически значимая, наверное, — это декретный отпуск и отпуск по уходу за ребёнком. От этого страдают, по крайней мере в России, в основном женщины, но и мужчинам достаётся. У меня двое детей — и два провала в истории публикаций.

КАК ДОБИТЬСЯ НЕВОЗМОЖНОГО

Получается, что система требует от молодых мам почти невозможного — не выбиваться из графика публикаций, рожая и ухаживая за маленьким ребёнком.
Мой личный опыт показывает, что это не совсем нереально. Мне помогали коллеги, руководство, поэтому я неплохо восстанавливалась и навёрстывала упущенное. Даже так: большинство молодых учёных всё-таки возвращаются, часто с новыми идеями и вдохновением. Но система, в которой успешное возвращение зависит от доброй воли начальства, несправедлива. Поэтому я рада, что у меня и моих коллег получилось её немного исправить.

В прошлом году я и другие лауреатки премии L’Oreal — UNESCO «Для женщин в науке» написали коллективное письмо в МГУ, Российский научный фонд (РНФ) и Российский фонд фундаментальных исследований (РФФИ). Мы описали проблему, приложили анализ политики зарубежных институтов и предложили внести изменения в правила конкурсов — а ещё специальную программу, которая должна облегчить молодым специалистам возвращение в науку.

И вам пошли навстречу?
Да, у нас получилось: в МГУ и РНФ приняли поправки к правилам проведения конкурсов и ввели политику остановки часов — когда годы, проведённые в декрете и отпуске по уходу за ребёнком, не идут в зачёт. Особенно меня порадовало, что в РНФ не только рассмотрели наши предложения — их доработали, дополнили. Жаль только, что эти изменения действуют точечно; нужно ещё много работать, чтобы политику остановки часов приняли во всех российских научных организациях. Между наукой, медициной, преподаванием времени на общественную работу почти не остаётся, а жаль.

Справедливость восторжествовала!
Дело не только в справедливости. Я не устаю повторять, что семья для учёного — очень важная часть жизни. Она даёт такую поддержку, без которой не всякий справится. Поэтому возможность заниматься семейными делами без ущерба карьере должна быть заложена в системе.

Фото: Shutterstock, из личного архива Анастасии Ефименко

Опубликовано в журнале «Кот Шрёдингера» № 44 2020 г.